肝细胞癌（HCC）发生头皮及颅骨转移极为罕见。治疗这种疾病的方法包括开颅手术、放疗和化疗，这些都不令人满意。
2022年6月，《Dovepress》期刊报告了一例伴有头皮和颅骨转移的肝癌，并回顾了文献中类似的病例，为更好地处理这种类型的肝细胞癌转移积累经验。
2018年7月，一名54岁的女性患者，诊断为肝癌合并门静脉肿瘤血栓，巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期，入院就诊。
患者2年前被诊断为肝癌和乙型肝炎（HBV）诱导的肝硬化，接受了10个疗程的肝动脉化疗和栓塞。此前，已在另一家医疗中心服用抗病毒药物恩替卡韦。入院时，患者表现良好。体格检查未见明显阳性迹象。
患者无高血压、糖尿病、药物过敏、结核病史，既往有10年以上HBV感染史，并予拉米夫定、阿德福韦抗病毒治疗，耐药后改用恩替卡韦。1989年，她接受了宫外孕手术。血检甲胎蛋白（AFP）46502 ng/mL，天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TB）、白蛋白等肝功能指标均在正常范围。肝功能Child-Pugh A级。乙肝感染标志物HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性。HBV-DNA载量小于100 IU/mL。
入院后肝磁共振显示右叶多发病灶，最大位于第6段，直径约50mm，右侧门后支可见肿瘤血栓。超声检查证实上述结果。
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图注：索拉非尼-瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗后原发性肝脏病变的MRI对比。(A)入院时第6段最大的肝脏病变。(B)入院时箭头示门脉后肿瘤血栓。(C)第6段肿瘤经治疗无效。(D) PVTT消失。uU7帝国网站管理系统
磁共振成像（MRI）和超声检查发现肝硬化和门静脉高压，表现为门静脉肿大、脾肿大和食管胃静脉曲张。胸部计算机断层扫描（CT）显示无转移迹象。
胃镜检查发现重度食管胃底静脉曲张及多发胃溃疡。因此，评估后主要诊断为多发性肝癌伴门静脉肿瘤血栓（PVTT）及疑似肺转移、HBV诱导的肝硬化、门脉高压。当时推荐服用索拉非尼，400mg，每天2次。
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图注：肝癌肺转移的演变。(A、B)入院时无转移迹象，(C、D)索拉非尼治疗1年后出现多个肺病变，(E、F)瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗3个月后肺病变体积减小。(G、H)肺转移完全缓解。uU7帝国网站管理系统
为减轻肿瘤负荷，患者在第6段接受了腹腔镜肿瘤微波治疗。3个月后，AFP水平下降至1453 ng/mL。不幸的是，患者由于结肠的肝曲部穿孔而出现并发症，不得不接受回肠造口术。
患者手术后恢复得很好。2019年4月，接受索拉非尼治疗1年后，AFP值降至29.42 ng/mL；第6段病变开始扩大。
患者在使用索拉非尼2个月后出现高血压、蛋白尿、腹泻及手足综合征，表现为手掌和脚底红斑、肿胀、疼痛，但经过适当的对症治疗，她能够忍受所有的副作用。
2019年6月，AFP水平上升至95 ng/mL，第6段病变继续增大。3个月随访时，甲胎蛋白水平超过60500ng/mL；PVTT延伸至门静脉主脉；出现肺转移和表现为额部肿块的头皮转移；颅骨和左骶髂关节等骨病变导致跛行。
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图注：原发性肝脏病变的计算机断层扫描演变。(A)入院时第六段肝脏病变，(B、C)微波照射后第六段病变变化，(D、E)肿瘤持续进展。(F)门静脉主干肿瘤血栓出现。红色箭头表示门静脉主干肿瘤血栓。uU7帝国网站管理系统
考虑到索拉非尼治疗后肿瘤进展情况，推荐使用瑞戈非尼，同时引入信迪利单抗（200mg/3周）进行抗PD-1治疗。
经三轮信迪利单抗与瑞戈非尼（160 mg/d）联合治疗后，AFP水平下降至2005 ng/mL；同时，颅骨和肺转移病灶缩小。此外，额部肿块和跛行都消失了。信迪利单抗与瑞戈非尼联合治疗时出现高烧（超过39°C），经地塞米松治疗可控制。
由于2019冠状病毒病（COVID-19）的爆发，患者无法去医院；因此，靶向和免疫治疗被暂停。
患者于2020年8月再次入院，大约7个月后。令人惊讶的是，AFP已恢复到正常水平，为0.89 ng/mL。颅骨、肺转移及PVTT消失。右肝叶的肿瘤也明显缩小，而且不活跃。
住院期间，关闭回肠造口，然后，患者继续使用信迪利单抗与瑞戈非尼联合治疗。
患者返回当地转诊医院，用药8个月，至2021年4月止，因肝功能严重受损，不良反应等级为3~4级。在当地医院使用地塞米松和护肝剂后肝功能恢复。
随访结果显示，AFP值正常；超声检查仅提示肝硬化结节；骨和肺转移均未见。
肝癌的远处转移是生活质量和生存质量较差的一个指标，其发生率高达72%。肺是肝癌最常见的转移部位，其次是腹腔内淋巴结和骨。肝癌易转移至椎骨、脊柱、骨盆、肋骨以及长骨，但极少转移至颅骨。
该文提出一个头皮和颅骨转移的病例，成功地管理了酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合免疫检查点抑制剂。此外，我们回顾了报告的肝癌颅骨转移病例，以增加关于晚期肝癌颅骨转移诊断和治疗的经验知识库。本文的病例是一名54岁的女性HBV感染，符合肝癌的基本特征。
对1992~2020年期间所有有头皮和颅骨转移的肝癌病例并进行回顾。27例患者的中位年龄为59岁，女性4例，男性23例。与肝癌相关的主要危险因素是HBV感染，其次是HCV、酗酒和寄生虫病，与肝癌流行病学一致。
大多数患者出现头皮肿块，累及头皮和颅骨，其中一些患者称这是促使他们寻求医疗帮助的主要原因，其次是通过手术或活检确定转移性肝癌。
由于肿瘤破裂导致硬膜外血肿，5例患者表现进行性头痛、恶心、呕吐、头晕或意识不清；1例患者报告视力缺陷，另1例因肿瘤压迫脑组织而出现左侧偏瘫。幸运的是，本文的患者表现为头部肿块，没有神经症状。
根据原发肿瘤有血管浸润，远处转移灶如肺、肾上腺、骨，以及肝癌病史，不难诊断颅骨转移。但其中2例未发现原发病灶或转移病灶的征象，无疑增加了诊断的难度，最终通过开颅手术确诊。
在报告的病例中，59.3%（16/27）的患者接受开颅手术，18.5%（5/27）的患者接受活检，29.6%（8/27）的患者接受放疗，11.1%（3/27）的患者接受化疗，7.4%（2/27）的患者接受全身治疗和索拉非尼，7.4%（2/27）的患者只接受最佳支持护理（BSC）。另有11.1%（3/27）的患者因原发病变接受TACE治疗。
手术是治疗颅骨转移的主要方法，并伴有放疗、化疗等措施，但效果并不理想。随访时间为5天~ 26个月，68.4%（13/19）死于多器官衰竭或肝衰竭。开颅手术增加死亡风险。相反，接受放疗的患者似乎比单独接受手术的患者有更好的生存。
对于本文的患者，接受瑞戈非尼和信迪利单抗治疗3个月后，头皮肿块和颅骨转移消失。截至发稿时，未发现复发迹象。因此，该患者是第一例非手术治疗的肝癌颅骨转移缓解病例，与之前报道的病例相比，生存时间最长。
在之前的研究中，1例术后肝复发和肺转移的患者使用索拉非尼-瑞戈非尼序贯疗法联合信迪利单抗获得完全缓解。同样的组合疗法应用于本病例，令人惊讶的是，颅骨转移在3个月后消失，肺转移在1年后消失。
幸运的是，本文患者的颅骨和肺转移目前仍然处于持续完全缓解的状态，即使停用了信迪利单抗和瑞戈非尼。非肿瘤状态将持续多长时间以及如果发生复发应选择何种治疗方案仍然未知。
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这项研究表明，瑞戈非尼联合信迪利单抗是治疗肝癌颅骨或肺转移的理想手段，特别是对于索拉非尼耐药患者。但本报告属于病例观察和个人临床经验，无法提供高水平的证据，是本研究的主要局限性。
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